Sjúkdómar sem berast með moskítóflugum eru enn alvarlegt alþjóðlegt lýðheilsuvandamálVaxandi ónæmi sjúkdómsferla, svo sem Culex pipiens pallens, gegn hefðbundnum skordýraeitri eykur þetta vandamál enn frekar. Í þessari rannsókn voru nýjar þíófen-ísókínólínón blendingar hannaðar, búnar til og metnar sem hugsanlegar lirfueyðandi efnasambönd. Meðal þeirra efnasambanda sem voru búin til sýndu afleiður 5f, 6 og 7 marktæka lirfueyðandi virkni gegn lirfum Culex pipiens pallens með LC₅₀ gildi upp á 0,3, 0,1 og 1,85 μg/ml, talið í sömu röð. Athyglisvert er að allar tólf þíófen-ísókínólínón afleiðurnar sýndu marktækt meiri eituráhrif en viðmiðunar skordýraeitrið klórpýrifos, sem inniheldur lífrænt fosfat (LC₅₀ = 293,8 μg/ml), sem staðfestir betri eituráhrif þessara efnasambanda. Athyglisvert er að tilbúið milliefni 1a (þíófen hálfester) sýndi mesta virkni (LC₅₀ = 0,004 μg/mL) og þótt það hafi ekki enn náð fullum hámarksnýtingu, þá var virkni þess enn meiri en hjá öllum lokaafurðum. Rannsóknir á líffræðilegum verkunarháttum leiddu í ljós sterk taugaeiturverkanir, sem benda til skertrar kólínvirkni. Sameindatenging og sameindahreyfifræðilíkön staðfestu þessa athugun og leiddu í ljós sterkar sértækar milliverkanir við asetýlkólínesterasa (AChE) og nikótín asetýlkólínviðtaka (nAChR), sem bendir til mögulegs tvívirkni. Útreikningar með þéttleikafallsfræði (DFT) staðfestu enn fremur hagstæða rafeindaeiginleika og hvarfgirni virku efnanna. Fjölbreytileiki í byggingargerð og stöðugt mikil virkni þessarar efnasambanda getur dregið úr hættu á krossónæmi og auðveldað aðferðir til að stjórna ónæmi með efnaskiptasamsetningum eða samsetningu þeirra. Í heildina benda þessar niðurstöður til þess að þíófen-ísókínólínón blendingar séu efnilegur kostur fyrir þróun næstu kynslóðar lirfueyðandi lyfja sem beinast að taugalífeðlisfræðilegum ferlum skordýraflutningamanna.
Mýflugur eru meðal áhrifaríkustu flutningsaðila smitsjúkdóma, dreifa fjölbreyttum hættulegum sýklum og eru veruleg ógn við lýðheilsu um allan heim. Tegundir eins og Culex pipiens, Aedes aegypti og Anopheles gambiae eru sérstaklega þekktar fyrir að bera veirur, bakteríur og sníkjudýr, sem valda milljónum sýkinga og fjölmörgum dauðsföllum árlega. Til dæmis er Culex pipiens mikilvægur flutningsaðili arbóveira eins og Vestur-Nílarveirunnar og St. Louis heilabólguveirunnar, sem og sníkjudýrasjúkdóma eins og fuglamalaríu. Nýlegar rannsóknir hafa einnig sýnt að Culex pipiens gegnir mikilvægu hlutverki í flutningi og útbreiðslu skaðlegra baktería eins og Bacillus cereus og Staphylococcus warwickii, sem menga matvæli og auka lýðheilsuvandamál. Mikil aðlögunarhæfni, lifunarhæfni og viðnám moskítóflugna gegn stjórnunaraðferðum gerir þær erfiðar í stjórnun og eru viðvarandi ógn.
Efnafræðileg skordýraeitur eru lykilverkfæri í baráttunni gegn moskítóflugum, sérstaklega þegar sjúkdómar berast með moskítóflugum. Ýmsir flokkar skordýraeiturs, þar á meðal pýretróíð, lífræn fosföt og karbamöt, eru mikið notaðir til að draga úr moskítóflugnastofnum og draga úr sjúkdómsútbreiðslu. Hins vegar hefur útbreidd og langtíma notkun þessara efna leitt til alvarlegra umhverfis- og lýðheilsuvandamála, þar á meðal röskun á vistkerfum, skaðleg áhrif á tegundir sem ekki eru skotmark og hraðrar þróunar skordýraeiturþols í moskítóflugnastofnum.11, 12, 13, 14Þetta ónæmi dregur verulega úr virkni margra hefðbundinna skordýraeiturs, sem undirstrikar brýna þörfina fyrir nýstárlegar efnalausnir með nýjum verkunarháttum til að sporna á áhrifaríkan hátt gegn þessum síbreytandi ógnum.11, 12, 13, 14Til að takast á við þessar alvarlegu áskoranir eru vísindamenn að leita að öðrum aðferðum eins og lífrænni stjórnun, erfðatækni og samþættri smitberastjórnun (IVM). Þessar aðferðir lofa góðu um sjálfbæra, langtíma stjórnun moskítóflugna. Hins vegar eru efnafræðilegar aðferðir enn mikilvægar til að bregðast hratt við í faraldri og neyðarástandi.
Ísókínólínalkalóíðar eru mikilvæg köfnunarefnisinnihaldandi heteróhringlaga efnasambönd sem eru víða útbreidd í plönturíkinu, þar á meðal í ættim eins og Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae og Menispermaceae.30 Fyrri rannsóknir hafa staðfest að ísókínólínalkalóíðar hafa fjölbreytta líffræðilega virkni og byggingareiginleika, þar á meðal skordýraeitursdrepandi, sykursýkisdrepandi, æxlisdrepandi, sveppadrepandi, bólgueyðandi, bakteríudrepandi, sníkjudýradrepandi, andoxunarefnisdrepandi, veirueyðandi og taugaverndandi áhrif.
Í þessari rannsókn voru χ² gildi fyrir öll efnasambönd undir viðmiðunarmörkum og p gildi voru yfir 0,05. Þessar niðurstöður staðfesta áreiðanleika LC₅₀ mats og sýna fram á að líkindafræðileg aðhvarfsgreining getur á áhrifaríkan hátt lýst þeim skammta-svörunarsambandi sem sést hefur. Þess vegna eru LC₅₀ gildi og eiturvísar (TI) reiknaðir út frá virkasta efnasambandinu (1a) mjög áreiðanlegir og hentugir til að bera saman eituráhrif.
Til að meta víxlverkun 12 nýmyndaðra þíófen-ísókínólínón afleiða og forvera þeirra 1a við tvö lykil taugafrumumarkmið moskítóflugna - asetýlkólínesterasa (AChE) og nikótín asetýlkólínviðtaka (nAChR) - framkvæmdum við sameindatengingarlíkön. Þessi markmið voru valin út frá taugaeituráhrifum sem komu fram í lirfudauðaprófum, sem bendir til skertrar taugaboðleiða. Ennfremur styður byggingarlíkindi þessara efnasambanda við lífræn fosföt og neonikótínóíð enn frekar val á þessum markmiðum, þar sem lífræn fosföt og neonikótínóíð hafa eituráhrif sín með því að hindra AChE og virkja nAChR, talið í sömu röð.
Þar að auki hafa nokkur efnasambönd (þar á meðal 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f og 7) samskipti við SER280. SER280 leifar taka þátt í mótun kristallabyggingar og eru varðveittar í endurdópuðu byggingu BT7. Þessi fjölbreytileiki víxlverkunarhátta undirstrikar aðlögunarhæfni þessara efnasambanda í virka svæðinu, þar sem SER280 og GLU359 geta hugsanlega þjónað sem aðlögunarhæf akkeristaðir við tengiskilyrði. Tíð víxlverkanir sem sjást milli tilbúinna afleiða og lykilleifa eins og GLU359 og SER280, sem eru þættir í þekktri SER-HIS-GLU hvataþríhyrningi í asetýlkólínesterasa (AChE) hjá mönnum, styðja enn frekar þá tilgátu að þessi efnasambönd geti haft öflug hamlandi áhrif á AChE með því að bindast við hvatafræðilega mikilvæg svæði.29,61,64
Athyglisvert er að efnasamband 6 og forveri þess 1a sýndu öflugustu virkni gegn lirfum í lífprófinu og sýndu lægstu LC₅₀ gildin meðal efnasambandanna í seríunni. Á sameindastigi sýnir efnasamband 6 mikilvæga víxlverkun við klórpýrifos á GLU359 svæðinu, en efnasamband 1a skarast við endurdópað BT7 í gegnum vetnistengi við SER280. Bæði GLU359 og SER280 eru til staðar í upprunalegri kristallafræðilegri bindingarbyggingu BT7 og eru þættir varðveittra hvataþríþáttar asetýlkólínesterasa (SER–HIS–GLU), sem undirstrikar virkni þessara víxlverkunar við að viðhalda hamlandi virkni efnasambandanna (Mynd 10).
Sá líkindi sem komu fram í bindistaði milli BT7 afleiða (þar með talið upprunalegs og endurgerðs BT7) og klórpýrifos, sérstaklega við leifar sem eru mikilvægar fyrir hvatavirkni, bendir sterklega til sameiginlegs hömlunarferlis milli þessara efnasambanda. Í heildina staðfesta þessar niðurstöður verulegan möguleika þíófen-ísókínólínón afleiða sem mjög öflugra asetýlkólínesterasa hemla vegna varðveittra og líffræðilega mikilvægra milliverkana þeirra.
Sterk fylgni milli niðurstaðna úr sameindatengingu og niðurstaðna úr líffræðilegri greiningu lirfa staðfestir enn frekar að asetýlkólínesterasi (AChE) og nikótín asetýlkólínviðtakinn (nAChR) eru helstu taugaeiturefnin í mynduðum þíófen-ísókínólínón afleiðum. Þó að niðurstöður tengingarinnar veiti mikilvægar upplýsingar um sækni viðtaka og bindils, skal hafa í huga að bindingarorka ein og sér er ekki nægjanleg til að útskýra að fullu skordýraeiturvirkni in vivo. Mismunur á LC₅₀ gildum milli efnasambanda með svipaða tengingareiginleika getur stafað af þáttum eins og efnaskiptastöðugleika, frásogi, líffræðilegu aðgengi og dreifingu í skordýrum.⁶⁰,⁶⁴Hins vegar styður skynsamleg byggingarhönnun, mikil sækni í viðtaka sem hermt er eftir með tölvuhermun og öflug líffræðileg virkni eindregið þá skoðun að AChE og nAChR séu helstu miðlar þeirra taugaeituráhrifa sem fram komu.
Að lokum má segja að þessir þíófen-ísókínólínón blendingar hafi lykilbyggingar- og virkniþætti sem eru að mestu leyti samhæfðir þekktum taugavirkum skordýraeitri. Hæfni þeirra til að bindast asetýlkólínesterasa (AChE) og nikótín asetýlkólínviðtökum (nAChR) á skilvirkan hátt með viðbótarverkunarferlum undirstrikar möguleika þeirra sem tvíþætt skordýraeiturs. Þessi tvöfaldi verkunarháttur eykur ekki aðeins skordýraeiturvirkni heldur veitir einnig efnilega aðferð til að sigrast á núverandi ónæmisferlum, sem gerir þessi efnasambönd að efnilegum frambjóðendum fyrir þróun næstu kynslóðar moskítóflugnaeyðingarlyfja.
Sameindadynamík (MD) hermir eru notaðar til að sannreyna og útvíkka niðurstöður sameindatengingar, sem veitir raunhæfari og tímaháðari mat á víxlverkunum bindils og skotmarks við lífeðlisfræðilega raunverulegar aðstæður. Þó að sameindatenging geti veitt verðmætar bráðabirgðaupplýsingar um hugsanlegar bindingarstöður og skyldleika, þá er það kyrrstætt líkan og getur ekki tekið tillit til sveigjanleika viðtaka, leysiefnadynamíka eða tímabundinna sveiflna í sameindavíxlverkunum. Þess vegna eru MD hermir mikilvæg viðbótaraðferð til að meta stöðugleika fléttna, víxlverkunarþol og byggingarbreytingar í bindlum og próteinum með tímanum.60,62,71
Vegna betri bindingareiginleika þeirra við asetýlkólínesterasa (AChE) samanborið við nikótín asetýlkólínviðtakann (nAChR), völdum við upprunalega sameindina 1a (með lægsta LC₅₀ gildið) og virkasta þíófen-ísókínólín efnasambandið 6 fyrir sameindahreyfifræðilíkön (MD). Markmiðið var að meta hvort bindingarhegðun þeirra í virka AChE staðsetningunni væri stöðug yfir 100 ns hermun og að bera saman bindingarhegðun þeirra við klórpýrifos og endurheimtar-samkristallaða AChE hemilinn BT7.
Sameindahreyfifræðilíkön innihéldu rót meðaltals kvaðratfráviks (RMSD) til að meta heildarstöðugleika fléttunnar; rót meðaltals kvaðratfráviks sveiflna (RMSF) til að rannsaka sveigjanleika leifanna; og greiningu á víxlverkun bindils og viðtaka til að ákvarða stöðugleika vetnistengja, vatnsfælinna snertiflagna og jónískra víxlverkunar (viðbótargögn). Þó að RMSD og RMSF gildi fyrir alla bindla hafi verið innan stöðugs bils, sem bendir til engra marktækra byggingarbreytinga í AChE-bindilsfléttunni (Mynd 12), eru þessir þættir einir og sér ófullnægjandi til að útskýra að fullu muninn á bindimassa milli efnasambandanna.
Birtingartími: 15. des. 2025